Er studierte zunächst Politische Wissenschaften, Geschichte und Literatur und nur nebenbei Musik. Aber er sang mit Begeisterung, und 1977 widmete er sich an der Eastern Washington University in Cheney ganz der Musik Er nahm Unterricht bei Gwendolyn Kolowsky und Martial Singher, die der großen französischen Baritontradition entstammten, und 1980 bei dem Bariton Horst Günter in Freiburg, der auch später sein Mentor blieb. Zudem wurde er von Elisabeth Schwarzkopf gefördert, die ihn zu Meisterkursen einlud.

1980 nahm Thomas Hampson am Wettbewerb der New Yorker Metropolitan Opera teil und gewann den ersten Preis. Das Vertragsangebot nahm er allerdings nicht an. Er wollte sich zunächst ein Repertoire erarbeiten. Darum wandte er sich nach Europa. An der Deutschen Oper am Rhein wurde er ins Ensemble aufgenommen. 1982 verkörperte er in Darmstadt die Titelpartie von Hans Werner Henzes Der Prinz von Homburg. Außerdem debütierte er an den Opernhäusern von Köln und Hamburg. 1984 wirkte er an der Züricher Oper an dem Mozart-Zyklus von Nikolaus Harnoncourt und Jean-Pierre Ponnelle mit. Ebenfalls unter der Leitung von Harnoncourt brachte er an der Alten Oper in Frankfurt am Main Johann Sebastian Bachs Johannes-Passion zur Aufführung. In der Folge trat er an der Wiener Staatsoper, der New Yorker Metropolitan Opera und bei den Salzburger Festspielen auf und erarbeitete sich ein ungeheuer breites Repertoire an Opernrollen. 2016 wirkte er als Amundsen in Hans Neuenfels’ Inszenierung der Uraufführung von Miroslav Srnkas South Pole an der Bayerischen Staatsoper in München mit. 2018 folgte die Titelrolle in der Uraufführung von Rufus Wainwrights Oper Hadrian.

Nachdem er 1984 sein Debüt als Liedsänger gegeben hatte, brachte er 1990 in der New Yorker Carnegie Hall mit Leonard Bernstein Liederzyklen von Gustav Mahler zur Aufführung. In der Folge wurde er nicht nur zu einem führenden mahler-Interpreten, sondern widmete sich auch dem Liedschaffen von Franz Schubert, Robert Schumann, Johannes Brahms, Felix Mendelssohn-Bartholdy, Richard Strauss und Arnold Schönberg. Er kreierte die Multimedia-Projekte Voices from the Heart und I hear America singing und _Song of America: Beyond Liberty. _2003 rief er die Hampsong Foundation ins Leben. 2011 wurde in Heidelberg die Liedakademie gegründet. Fünf Jahre später folgte das Internationale Liedzentrum. Hampson Ist als Künstlerischer Leiter der Liedakademie beiden Institutionen eng verbunden.